摘要 神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中，如婴儿型纤维肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）、先天性中胚叶细胞肾瘤（congenital mesoblastic nephroma，CMN）和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌，儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼（larotrectinib）是一代高选择性口服原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）抑制剂，其胶囊剂型和口服液制剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识，旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导，并为进一步开展相关临床研究提供思路。 概述 神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白家族TRKA、TRKB和TRKC。TRK蛋白通常在神经组织中表达。TRK的激活会驱动多种下游信号通路，影响细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。若染色体内或染色体间发生重排可导致NTRK基因家族与其他基因发生融合，而形成结构性激活的TRK融合蛋白可能导致肿瘤发生[1]。 拉罗替尼（larotrectinib）是一代高选择性口服TRK抑制剂，已在全球40多个国家/地区获批用于治疗儿童NTRK基因融合阳性肿瘤[2]。拉罗替尼在中国上市时间尚短，在儿童肿瘤患者中的应用经验相对较少。本共识结合相关指南，通过对现有拉罗替尼治疗儿童肿瘤患者的关键临床研究数据和真实世界报道的汇总、分析，从拉罗替尼治疗儿童肿瘤的安全性、有效性、适用人群和使用方法等方面进行总结，旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供指导，并为进一步开展相关临床研究提供思路。
NTRK基因融合与儿童恶性肿瘤
多种肿瘤存在NTRK基因融合，目前已在不同的瘤种中鉴定出超过80种NTRK融合伴侣基因，且通常与其他肿瘤驱动基因突变互斥[3-4]。
NTRK基因融合在不同肿瘤类型和不同年龄段患者人群中存在较大差异。儿童肿瘤患者中的整体发生率显著高于成人患者[5]，来自FoundationCORE数据库的大样本（>29.5万例）数据显示，NTRK融合阳性肿瘤在45个瘤种中的总体发生率为0.30%，年龄≥18岁和年龄<18岁人群中发生率分别为0.28%和1.34%，在年龄<5岁患儿中的发生率最高（2.28%）[4]。儿童肿瘤患者中某些特定瘤种的NTRK基因融合存在高频异常，如在婴儿型纤维肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）、先天性中胚叶细胞肾瘤（congenital mesoblastic nephroma，CMN）和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌中的发生率可高达90%；而儿童甲状腺乳头状癌和儿童神经胶质瘤中发生率分别约10%[6]和26%[7]。NTRK重排梭形细胞肿瘤是近年来临床报道的罕见软组织肿瘤，主要发病人群为儿童（可在婴幼儿阶段发生）和年轻成人，其分子学特征为NTRK基因融合[8]。2011年有研究首次报道ETV6-NTRK3融合急性髓系白血病病例后，后续也报道了携带NTRK基因融合的多种血液恶性肿瘤的案例[9]。在临床工作中，也陆续发现朗格罕斯细胞组织细胞增生症、肾母细胞瘤、淋巴瘤等疾病中检出NTRK基因融合病例。
儿童肿瘤患者的NTRK基因融合检测
2.1 适用人群和时机
美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威学术组织（机构）发布的恶性肿瘤管理指南均将NTRK基因融合列为多个瘤种分子检测的重要内容。《NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南（2023年v1版）》[10]和2021年发布的《加拿大儿童患者TRK融合肿瘤的生物标志物检测和治疗共识》[11]尤其强调了儿童肿瘤患者NTRK基因融合检测的重要性。基于研究证据，并参考上述指南推荐，本共识建议对所有的晚期儿童肿瘤患者于治疗前或治疗期间进行NTRK基因融合检测，对NTRK基因融合高发肿瘤类型的局部晚期儿童肿瘤患者在新辅助治疗前进行NTRK基因融合检测。
2.2 检测方法和流程
目前可选择用于NTRK基因融合检测的方法有免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymeRASe chain reaction，RT-PCR）和二代基因测序（next generation sequencing，NGS），上述检测方法的特点总结见表1。
NGS具有较高的灵敏性和特异性，临床实践中应结合检测方法的可及性、经济因素和患儿及其家属意愿综合考虑。FISH检测技术已十分成熟，对NTRK基因融合发生率高的特定肿瘤类型，通过FISH检测常见已知融合伴侣可作为确诊依据。如ETV6-NTRK3基因融合是IFS的病理标志，也常见于细胞性和混合性CMN，在诊断时可通过FISH进行常规检测[14]。但FISH检测可能漏检罕见融合而出现假阴性结果。RT-PCR也只适用于检测已知的融合。IHC检测成本低、临床可及性高，但其准确性较依赖于使用抗体的敏感性和特异性，且不能鉴别NTRK融合类型，也无法明确伴侣基因，因此仅可用于初筛。
对于存在高NTRK基因融合频率的儿童肿瘤（如IFS、CMN和分泌性癌等），本共识建议首选FISH或RT-PCR进行融合基因检测，如检测结果为阴性，再选择可覆盖NTRK1/2/3的NGS panel检测（图1）。对于中等NTRK基因融合频率（10%～40%），如Spitz痣样黑色素瘤和转移性甲状腺乳头状癌或低NTRK基因融合（频率<5%）或未知的儿童肿瘤，一般建议先使用IHC快速筛查，阳性检测结果需要NGS复测确认。对一些特定肿瘤类型（如脑胶质瘤、未分化或梭形细胞肿瘤），建议直接使用NGS检测NTRK基因融合。由于TRK蛋白在神经组织中存在生理性表达，无论是否存在NTRK基因融合，脑胶质瘤均可表达TRK蛋白，故不推荐使用IHC检测。NTRK重排梭形细胞肿瘤无特异性临床表现，也难以从形态学上与脂肪纤维瘤病、低度恶性周围神经鞘瘤或肌周细胞瘤鉴别[8]，本共识建议对儿童梭形细胞肿瘤患者优先采用NGS检测方法。
拉罗替尼治疗儿童肿瘤患者的临床应用现状
3.1 拉罗替尼篮子研究中儿童肿瘤患者的有效性结果
目前已有多瘤种的儿童和成人患者使用拉罗替尼治疗的有效性数据报道。拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的疗效据似乎较成人患者更佳（表2）。拉罗替尼起效迅速，临床中也观察到用药后1周左右肿瘤迅速缩小的病例，大部分患儿在治疗后1～2个周期达到部分缓解（partial response，PR）或完全缓解（complete response，CR），且缓解时间持久，中位持续缓解时间43.3个月[15]。从目前结果来看，拉罗替尼在非中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤中的疗效优于CNS肿瘤。尤其对于IFS的患儿，回顾性匹配性分析结果表明，相比传统标准治疗[长春新碱+放线菌素-D（VA方案）或长春新碱+放线菌素-D+环磷酰胺（VAC方案）]，拉罗替尼治疗IFS后的缓解持续时间显著延长，并减少截肢风险和功能损毁[16]。有报道提示，拉罗替尼在伴远处转移的儿童和青少年甲状腺癌中，可有效且迅速减轻患儿的症状，达到长期疾病控制[17]。拉罗替尼治疗NTRK重排梭形细胞肿瘤儿童患者的数据分析同样显示较好的疗效[18-19]。
基于现有临床数据，《NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南（2023年v1版）》[10]推荐拉罗替尼作为NTRK基因融合阳性的复发或进展性CNS儿童肿瘤患者的优选治疗方案。2021年发布的《加拿大儿童患者TRK融合肿瘤的生物标志物检测和治疗共识》中[11]建议对以下儿童肿瘤患者考虑使用拉罗替尼一线治疗：1）不可手术或转移性NTRK基因融合阳性的IFS；2）局部晚期/不可手术或存在远处转移的NTRK基因融合阳性的非横纹肌肉瘤软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）患儿和梭形细胞肿瘤患儿；3）需接受系统治疗的NTRK基因融合阳性的分化型甲状腺癌患儿；4）不可手术或存在远处转移的NTRK基因融合阳性的高级别神经胶质瘤患儿。
3.2 拉罗替尼在肿瘤新辅助治疗中的初步结果
已有Ⅰ～Ⅱ期临床试验（NCT02637687）报道了拉罗替尼作为新辅助治疗在局部晚期STS儿童患者中的应用[18]。对15例患儿（IFS 10例，其他类型STS 5例）的数据分析结果显示[27]，拉罗替尼治疗可快速起效，持久控制肿瘤进展。14例患儿达到客观缓解（CR 1例、PR 13例），疾病稳定1例。13例患儿在拉罗替尼治疗后接受手术治疗（其中10例此前无法手术切除），10例达到R0切除，3例切缘阳性（R1/R2切除）的患儿在手术后继续使用拉罗替尼治疗获得CR。此外多项真实世界病例报告结果支持拉罗替尼用于局部晚期IFS儿童患者的新辅助治疗[14，28]。
拉罗替尼治疗儿童肿瘤患者的管理流程和用药方案
4.1 用药指征和禁忌证
应用拉罗替尼前，应充分评估儿童肿瘤患者的用药指征。建议同时符合下列条件的儿童肿瘤患者使用拉罗替尼：1）经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变（如溶剂前沿突变TRKAG595R、TRKBG639R、TRKCG623R等[29]）的儿童肿瘤；2）局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患儿，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患儿。
拉罗替尼治疗前还需仔细评估每例儿童肿瘤患者的用药禁忌证并排除可能对药物辅料有过敏反应的患儿，具体内容参考拉罗替尼说明书。
4.2 具体用药方案
目前一般推荐应用拉罗替尼单药，尚缺乏联合化疗或联合其他治疗的数据。与成人患者使用固定剂量不同，儿童肿瘤患者拉罗替尼的用药剂量应基于体表面积（body surface area，BSA）计算，推荐剂量为100 mg/（m2·次），最大剂量为100 mg/次，每天2次。治疗为连续用药，每28天为1个周期。直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。
药代动力学数据显示，与肝功能正常受试者相比，轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B）和重度（Child-Pugh C）肝损害患儿中观察到拉罗替尼的AUC0-inf分别增至1.3、2.0和3.2倍，观察到Cmax略微增加，分别增至1.1、1.1和1.5倍[30-31]。因此建议对于中度和重度肝损害的患儿，拉罗替尼的起始剂量应减少50%；对于轻度肝损害患儿，不建议调整剂量。与肾功能正常受试者相比，在肾损害受试者中观察到拉罗替尼的Cmax和AUC0-inf分别增至1.25倍和1.46倍[30-31]，因此建议肾损害患儿无需调整剂量。
4.3 评估节点及随访
目前，拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的用药及管理经验主要来源于临床研究。本共识专家组建议应用拉罗替尼的评估节点及随访周期也参考相关临床研究方案和用药经验，并初步提出1个流程（图2），临床应用时可结合实际情况调整。首次用药前应评估儿童肿瘤患者各项基线指标，并定期复查。
根据儿童肿瘤患者的不同疾病诊断和肿瘤累及部位，应定期使用合适的影像学检查方法以评价控制肿瘤的疗效。
4.4 联合其他治疗手段和停药指征
根据儿童肿瘤患者具体情况，可联合手术、放疗、介入等综合治疗方式，以达到最佳治疗效果。由于部分肉瘤患儿在接受拉罗替尼治疗后可获得根治性手术切除的机会，同时保留满意的术后肢体功能，建议定期观察患儿的治疗反应，对有手术机会的患儿及时安排手术，以免延误手术时机[18]。对于放疗有效的某些疾病，如儿童中枢神经系统肿瘤，同样建议讨论是否可进行放疗[10]。拉罗替尼单药治疗是否能达到完全缓解，仍需更多研究证据支持。
目前，尚缺乏大样本循证医学证据来支持本共识提出明确的拉罗替尼停药指征。SCOUT研究中有45例儿童肉瘤患者（IFS 29例，STS 16例）在拉罗替尼治疗后无疾病进展情况下停药超过28天，随访分析显示[32]，IFS和STS患儿停药的中位时间分别为11.1个月和8.6个月，69%（31/45）患儿在停药后疾病维持稳定，14例（31%）在停药后发生了疾病进展，其中11例重新使用拉罗替尼后均达到客观缓解。由此提示在拉罗替尼用药缓解后复发的病例，再次使用拉罗替尼仍然有效。其中19例患儿在停用拉罗替尼后接受了手术治疗，术后病理学评估显示9例获得pCR，取得R0、R1和R2切除的患儿分别为2例、7例和1例；在术后未用药治疗，中位随访18.7个月的数据显示，3例发生进展，pCR、R1和R0切除各1例。
美国儿童肿瘤协作组正在开展的Ⅱ期临床试验（COG ADVL 1823）[33]方案设计规定拉罗替尼治疗后获CR的患儿，再持续用药6个月以上可停药观察；拉罗替尼治疗后获PR/SD且可手术切除的患儿，在达到R0或R1切除后可停药观察。该研究纳入的18例IFS患儿数据显示，拉罗替尼治疗6个月内ORR为94%。3例治疗6～9个月后达到CR，共治疗12～14个月，停药后随访10～12个月时仍维持CR状态；4例治疗6～24个月达到CR，共治疗12～26个周期，停药后随访3～4个月出现进展。8例拉罗替尼治疗后接受手术切除，术后观察而未用药治疗，截至报告时的随访数据未发现进展。
未来仍需更多研究探讨拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的停药时机和最佳治疗持续时间。
安全性管理建议
5.1 拉罗替尼的安全性概述
临床研究和真实世界个案报道的结果显示，拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的安全性良好，大部分不良反应为1级或2级，在未行剂量调整或停药的情况下可自行恢复[34]。一般不良反应发生时间在开始用药后3个月内，未观察到明显远期用药不良反应。其他特定不良反应主要为神经系统不良反应（表现为头晕、异常感觉和步态障碍）和转氨酶升高。一项包括94例儿童肿瘤患者的延长随访研究发现，拉罗替尼的安全性数据（表3）[35]显示最常见的药物不良反应包括发热、呕吐、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransfeRASe，AST）升高、咳嗽、腹泻和丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）升高等；发生率超过5%的3级以上不良反应包括中性粒细胞降低（17.0%）、贫血（6.4%）和体质量增加（6.4%）；仅4例（4.0%）因为治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）停药。
此外还需注意拉罗替尼对骨骼发育是否有潜在影响。在该项94例儿童肿瘤患者的延长研究中，有10例骨折不良事件，均判断与拉罗替尼用药不相关[35]。虽然目前鲜见拉罗替尼影响骨骼发育的数据，考虑到同类药物有影响骨骼发育的风险，拉罗替尼是否可能存在类似风险，在治疗过程中需持续关注。
5.2 不良反应监测及处理
对拉罗替尼用药期间出现的任何不良事件均需进行监测、记录和随访，直至末次用药后7天[34]，拉罗替尼的一般不良反应的监测及处理原则见表4。
5.3 饮食与联合用药注意事项
拉罗替尼的药物吸收不受饮食影响，空腹或餐后用药均可。因其主要被CYP3A4代谢，与其他经肝酶代谢的药物类似，不能与葡萄柚或葡萄柚汁同服，以避免增加拉罗替尼的血药浓度。应避免与强或中效CYP3A4/P-gp诱导剂（如利福平、利福布汀、地塞米松、卡马西平等）联合用药，以防降低药物暴露量。如需与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素等）联合使用，拉罗替尼的剂量应降低50%；在强CYP3A4抑制剂停用3～5个消除半衰期后，拉罗替尼可恢复原剂量[30-31]。
结语
国外多项临床应用及关键性研究表明，拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤儿童患者中的疗效和安全性均表现良好，已被多项指南/共识推荐作为NTRK基因融合阳性IFS、NTRK重排的梭形细胞肿瘤、原发性中枢神经系统肿瘤、甲状腺癌儿童患者的优选方案。本共识结合国内外临床研究及真实世界的用药经验，对于如何规范、安全、有效地应用拉罗替尼提出建议，供临床医师参考。随着将来用药经验的不断积累，本专业委员会也将对本共识进行及时更新和补充，从而为儿童肿瘤患者用药提供最佳指导。
专家共识委员会
专家组组长：
王焕民 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院
赵 强 天津医科大学肿瘤医院
张翼鷟 中山大学肿瘤防治中心
专家组成员（按姓氏笔画排列）：
王 珊 重庆医科大学附属儿童医院
成海燕 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院
齐丽莎 天津医科大学肿瘤医院
闫 杰 天津医科大学肿瘤医院
吴晔明 杭州市儿童医院
何乐健 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院
张 玉 中山大学肿瘤防治中心
张伟令 首都医科大学附属北京同仁医院
袁晓军 上海交通大学医学院附属新华医院
高怡瑾 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
高 举 四川大学华西第二医院
曹文枫 天津医科大学肿瘤医院
董岿然 复旦大学附属儿科医院
路素英 中山大学肿瘤防治中心
执笔人（按姓氏笔画排列）：
成海燕 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院
齐丽莎 天津医科大学肿瘤医院
路素英 中山大学肿瘤防治中心
引用本文：
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会, 中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会. 拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(17): 865-872. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230698
